1861年,美國南北戰爭爆發,馬克?吐溫隨哥哥去內華達。先捲入淘金熱潮,後到報社工作,從此開始創作生涯。1863年開始使用「馬克?吐溫」的筆名。1865年,他在紐約一家雜誌發表幽默故事《卡拉維拉斯郡有名的跳蛙》(The Celebrated Jumping Frog of Calaveras County),使他聞名全國。
1870年,馬克?吐溫與歐麗維亞?蘭登?克列門斯(Olivia Langdon Clemens)結成忠誠的伴侶。1873年,馬克?吐溫與查爾斯.達德.華納(Charles Dudley Warner)合寫的《鍍金時代》(The Gilded Age: A Tale of Today)出版,這是他的第一部長篇小說。1876年,長篇小說《湯姆歷險記》(The Adventures of Tom Sawyer)出版,受到讀者的廣泛喜愛。1884年,《哈克歷險記》(Adventures of Huckleberry Finn)出版,這部小說得到評論家的高度評價,深受海內外讀者的歡迎。
1900年10月,為償還債務旅行演講的馬克?吐溫,在離開美國近10年後回國,受到熱烈歡迎,成為藝文界的領袖。1904年,妻子在義大利逝世。馬克?吐溫進入了事業的最後階段。晚年最重要的著作是他口授、由祕書筆錄的《自傳》(Mark Twains own autobiography)。