審定序 ?核?發現，改寫生命起源與醫藥未來

國立臺灣大學共同教育中心兼任副教授　曹順成



1900年遺傳法則的再發現開啟了生命密碼探索史的新頁，第一個里程碑是摩根和他的學生們以果蠅為模式生物證明了染色體學說，使得基因與染色體的研究成為生物學接下來幾十年間的重心，並將生物學的研究從巨觀的個體推進至微觀的分子層級。

不過，了解基因在染色體上呈線性排列，並未解釋生命的遺傳密碼究竟為何，因此找尋遺傳物質、生命密碼的工作在全球各地熱烈展開。科學家從生命的複雜度著眼，自然將解開生命密碼的研究重點聚焦在由20種氨基酸組成的蛋白質，而非只由4種核?酸組成的DNA。但是1940年代以細菌的轉化、和噬菌體利用細菌為宿主進行複製等實驗，都指出生命的密碼應該是DNA，使得DNA瞬間成為生命研究的焦點。

20世紀下半場生命密碼的研究聚焦在細胞內的分子活動，初期實驗檯上重要的主角是單細胞原核生物，從細胞內的化學反應，到微生物如何進行基因調控，科學家們藉由分離、純化及合成核酸與蛋白質，開啟了分子生物學的黃金時代。這個時期的重要研究有1953年DNA的雙股螺旋結構的建立，同時也揭露了生命如何複製。接下來30年的研究圍繞著中心法則，研究細胞核內的DNA如何藉由RNA將遺傳訊息傳送到細胞中，以製造執行各種功能的蛋白質。

當中心法則的研究擴及多細胞真核生物時，科學家們嘗試了各種方法，研究不連續的基因如何經由正確的剪接將訊息傳遞到細胞中，本書作者切克就是當時專注研究RNA剪接的科學家之一，他以單細胞的四膜蟲為模式生物，嘗試了解RNA剪接的機制。過程中他發現RNA剪接可以在細胞外單純的條件下完成，卻遍尋不著負責此一重要反應的關鍵酵素（蛋白質）。

研究的轉捩點，發生在他們反問：「如果負責RNA剪接反應的不是蛋白質呢？」這個重要的轉念成了發現核?的關鍵，於是他們以細胞外合成RNA分子進行相同的實驗，賓果！合成的RNA分子並不只是一個核酸，還具備我們認為只有酵素才能進行的剪裁功能，這個發現將我們帶入了前所未知的RNA世界。

核?的發現，讓RNA從一個細胞中忠實的訊息傳遞者，搖身一變成為分子生物學舞台上的新星，也吸引許多科學家投入研究。21世紀初微小RNA的發現、非編碼RNA的重要性、CRISPR/Cas9基因編輯的工具、和阻止新冠病毒的RNA疫苗，都肇因於RNA的生物學研究。

核?的發現也讓科學家提出全新的生命起源假說——RNA世界。研究生命起源是非常困難的科學問題，雖然米勒的實驗證實有機物質可以從無機物產生，但是第一個生命的樣貌始終是個難解之謎，主要的糾結在於生命是可以複製、繁衍的單元，而我們已經在20世紀中葉證實DNA核酸攜帶了生命密碼，然而生命的繁殖必須經由蛋白質協助，使得科學家們在DNA起源和蛋白質起源二個假說中爭論不休。核?的發現顯示，核酸也有進行反應的酵素功能，單一的RNA分子同時可以攜帶生命密碼和進行反應，使得RNA成為第一個生命的最佳候選分子，生命起源是RNA世界的假說也改寫了生命演化的篇章。

本書由諾貝爾獎得主以現場科學家的身分，將此一重要研究發現娓娓道來，他不僅是核?研究實驗室主持人，也親身參與了這個劃時代的發現。他在書中忠實地呈現研究的時空背景、參與的重要科學家、RNA生物學的發展，和現今RNA研究在科學與臨床的重要性。

核?的發現在當年不僅挑戰了所有?都是蛋白質的觀念，也為生命的起源、人類之所以成為人類，和我們的老化與病死提出了新見解。在切克等科學家們鍥而不捨的努力下，RNA生物學領域（例如：干擾性RNA、非編碼RNA）的研究為近20年來RNA的治療模式立下基礎，而RNA治療法和現有的治療方法並不衝突，甚至可以相輔相成。

CRISPER/Cas9的DNA編輯技術以簡單、快速、精準、低成本和跨物種的特性，在提高農作物品質與改善園藝性狀、增加植物抗病性、改變植物二次代謝物方面都有不錯的成效，未來可望用於人體治療，尤其是病毒潛伏性感染（例如：愛滋病毒、?疹病毒、B型肝炎病毒）和神經退化性疾病（例如：阿茲海默症和帕金森氏症等），甚至染色體異常（例如：唐氏症）方面，打造人類更完美的生活藍圖。

透過本書的閱讀，我們看到一位受好奇心驅使的科學家，親自為自己的研究進行實驗、大膽假設、小心求證，建立了全新的科學領域。除了研究之外，他在人才培育上也不遺餘力，在諾貝爾獎的光環下持續投身科學教育與人才培育。他也創立RNA研究學會，將相關領域的人才連結在一起，也為21世紀的RNA研究埋下種子。2006年RNA靜默研究、2023年RNA核?酸檢基的修飾，促成新冠疫苗的開發，到2024年微小RNA的調控作用，3座諾貝爾獎的肯定，在在證明了RNA是未來醫藥研究的新興要角。



推薦序　百變RNA的王者之路

國立臺灣大學醫學院微生物科學研究所助理教授　曾紀綱



20世紀以來，去氧核醣核酸（DNA）一直是遺傳學、分子生物學乃至現代醫學的核心。然而，當科學家沉醉於保有基因密碼的DNA魅力時，一位站在幕後的重要分子——核糖核酸（RNA），一步一步悄悄地走到了世界舞台中央。

這個早期被認為只是DNA轉換成蛋白質過程的中間產物，事實上，才是真正牽動生命起源、老化過程、疾病機制、甚至可能延長壽命的關鍵因子。諾貝爾獎得主湯瑪斯．切克所撰寫的《生命的催化劑RNA》一書，不僅是一群世界頂尖核糖核酸科學家的重要科學發現回憶錄，更是一段RNA崛起成為21世紀生物醫學主角的歷史見證。

作者湯瑪斯博士本身是RNA革命的親歷者與推動者之一，也是1989年諾貝爾化學獎得主，在本書中，湯瑪斯博士以深入淺出的方式，帶領讀者回顧RNA如何從「DNA的助手」演變成「生物醫學的王者」，讓讀者認識RNA可以是一位具有酵素催化能力的魔術師（Ribozyme）、剪接核酸的裁縫師（pre-mRNA splicing）、決定生命永生與老化的魔法師（Telomerase）、改寫生命密碼的編輯者（CRISPR）、最後再到新冠疫苗背後的設計師（mRNA vaccine）。在本書中，湯瑪斯博士帶領讀者穿越一段段跨世代的歷史發現，這不僅是一本關於分子生物學的科普書，也讓讀者對生命本質有所反思。

對於正處在生技革命浪潮中的我們，《生命的催化劑RNA》不只是一本科學歷史讀物，更是一盞鼓舞科學後進的明燈，無論是研究人員、醫療從業者，還是對生命奧秘感到好奇的讀者，都值得打開本書，看見RNA的靈活與創造力，以及一位成功的研究者如何在失敗與意外中一步步地改寫歷史。願讀者跟隨著湯瑪斯博士，展開一場關於RNA的驚奇旅程。



推薦序　RNA的奇幻旅程：從科學邊陲到醫療、科技最前沿

中央研究院生物醫學研究所特聘研究員　譚婉玉



看到諾貝爾獎得主湯瑪斯．切克的科普著作《生命的催化劑RNA》時，我感觸萬千。猶記得切克教授獲獎之際，我正在念博士班二年級，由於我的論文是研究信使RNA（mRNA）剪接，他的獲獎給了我很大的知識震撼和精神鼓舞。4年後的夏天，我進入耶魯大學瓊．史泰茲（Joan Steitz）教授實驗室準備開始進行博士後研究，那時瓊和她先生湯姆正好結束他們在科羅拉多大學的學術休假回到紐哈芬，他們受到切克教授的研究啟發，首次合寫了一篇文章闡述剪接體中的RNA可能藉由定位2個金屬離子來催化剪接反應。我一抵達實驗室，瓊就囑我好好閱讀這篇文章，我因而再次感受到源自切克教授「催化RNA」的魅力。那時是20世紀末期，RNA正漸漸擺脫灰姑娘的角色，但誰也沒想到在21世紀COVID-19爆發時，她忽然華麗登場拯救了世界。

現在正是我們需要回顧RNA歷史和前瞻RNA未來的時刻。切克教授的《生命的催化劑RNA》正好陪我們走一趟RNA之旅。

在本書中，切克教授用深入淺出的描述，帶著我們見證RNA如何從科學的邊陲一步步走到舞台中央。本書的安排像是一場精心策劃的大師音樂會，在上半場的「探索」主題中，切克教授安排了上個世紀的RNA「古典」曲目，從70年前科學家合力解碼RNA，揭露了遺傳訊息翻譯成蛋白質語言的秘密開始，接著發現真核生物的mRNA並非像修士逐字謄抄經文般一字不漏地將DNA序列「複製貼上」，而是要經過精準的剪輯才能成為可讀的文本，這個剪輯過程還需要一群細胞核內特殊的RNA參與。接著切克教授娓娓道出他的核?研究，以及如何解析它具有催化活性的摺疊構型，他的發現不僅顛覆了以往認為只有蛋白質才能做為生物催化劑的觀念，也催生了RNA可能是生命起源分子的劃時代假說。

在下半場「治療」主題中，切克教授安排演出的是「跨世紀和跨界」曲目，他讓我們見識到幾種不同的RNA分子如何在短短的二、三十年間，從被發現到成為現代醫療與生技產業的新星。令人興奮的是，這些RNA全都獲得諾貝爾獎的青睞，這在其他領域是少有的現象。親身參與端粒?研究的切克教授從維持染色體末端長度的端粒?開始談起，生動地描述了這項研究的競爭與合作，並且揭露了它與癌症和老化的密切關係。接著登場的是兩類極小型的RNA分子（小型干擾RNA和微小RNA），它們和反義寡核?酸一樣雖小卻能立大功，已為罕見疾病帶來曙光。再來便是驚豔全世界的RNA疫苗，它以創紀錄的速度在人類疫苗史上獲得成功，這項成就還是要歸功於長期以來默默無聞的基礎研究。最後壓軸登場的是源自於細菌「免疫」系統的CRISPR，它利用RNA魚雷準確命中標的基因，也成為未來基因治療和編輯的「利刃」。

如此精彩的演出當然要「安可」一下，切克教授在最後談到RNA的未來可能存在於基因體的「暗物質」區域，它所產生的長鏈非編碼RNA有可能在未來粉墨登場，揭露我們現在仍未知的事。至於本書中已提到的RNA，除了醫療之外，還可應用於農業、環境與生質能源，因此RNA可說與我們的生活息息相關。若說20世紀最重要的生物分子是DNA，那麼21世紀最重要的分子應該就是RNA了。

最後還是要提到切克教授說他寫這本書的目的之一就是要「科普」，他除了用流暢的筆調帶領我們穿越RNA的關鍵研究，還告訴我們他為了在分離出來的四膜蟲細胞核內看到核糖體RNA的生成，需要在裡面加一點毒蕈菇醬汁（至於他為什麼要這麼做，就要請您自己拜讀）。他常說做實驗其實就像烤蛋糕，我們研究人員就是決定要不要加巧克力的烘焙師傅；他也比喻抗生素就像一把卡在引擎活塞上的扳手，阻止核糖體火車頭的前進。他讓我們看見科學不只是冷硬知識的堆砌，而是科學家懷著強烈的好奇心和無限的熱情去探索未知，最後在嚴謹的研究背後看見生命的微妙與壯麗。

我誠摯推薦這本書給所有對生命科學和醫療生技充滿好奇與懷抱熱忱的人。

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