1917年費滋傑羅投身第一次世界大戰，期間他結識了未來的妻子──豪門之女塞爾妲（Zelda），這段婚姻加劇了他高潮起伏的一生。1920年出版《塵世樂園》（This Side of Paradise）一書成名，同年與塞爾妲結婚。當時許多雜誌社紛紛以巨額稿費（最高至四千美金，相當於現在二萬元台幣）向他邀稿，為了滿足塞爾妲夜夜笙歌、舉辦宴會的奢華生活，他開始替這些雜誌社撰寫大量快速賺錢的流行短篇小說。然而，儘管《塵世樂園》非常暢銷，費滋傑羅其他作品銷售卻始終沒有起色。
1922年6月，費滋傑羅開始著手寫作《大亨小傳》（The Great Gatsby），他對這部作品抱著極大的信心，傾盡心血，深信《大亨小傳》能為他再創事業高峰。1923年，為了節省家中開銷並全心投入《大亨小傳》的創作，費滋傑羅夫婦搬到法國南部的蔚藍海岸定居。但隨著費滋傑羅集中心力在創作之中，塞爾妲也有了新對象──年輕的飛行官愛德華．強森，塞爾妲提出離婚不成，兩人的婚姻從此埋下不安的火種。1925年《大亨小傳》出版，獲得當時眾名家和媒體一面倒的好評，海明威更誇讚道：「費滋傑羅寫出這麼好的一部作品，他未來一定能寫得更好。」但銷售依然慘淡，讓費滋傑羅非常失望。
1930年塞爾妲精神崩潰，患上精神分裂症。為了支付妻子巨額的醫療費用跟女兒的教育費，負債累累的費滋傑羅甚至屢次向編輯柏金斯借錢。而塞爾妲在住院期間，將自己和費滋傑羅的婚姻生活，寫成一部半自傳式小說Save Me the Waltz，費滋傑羅非常惱怒，認為塞爾妲出賣了自己。接著於1934年出版第四部小說《夜未央》（Tender Is The Night），許多評論家將《夜未央》視為費滋傑羅夫婦腐敗生活的縮影，批評費滋傑羅生活頹廢、自視高傲，以及他嚴重的酗酒問題都間接導致了他自身的毀滅。
1937年，費滋傑羅與電影專欄作家格拉姆（Sheilah Graham）一見鍾情，陷入熱戀，費滋傑羅旋即搬進格拉姆位於好萊塢的公寓，為好萊塢編劇。1939年，他開始寫《最後一個影壇大亨》（The Last Tycoon）（未完），也是費滋傑羅生平最後一部作品。1940年聖誕節前夕，費滋傑羅心臟病發作，過世於格拉姆家中，年僅44歲。直至二戰之後，美國文壇幾位文藝評論家為首，發起了費滋傑羅文學再評價運動，從此建立費滋傑羅在文壇上堅如磐石的盛名。
