承襲了著名哲學家皮爾斯（Charles S. Peirce）的理論為基礎，詹姆斯將實用主義的概念發展為成熟完整的一大哲學流派。其思想突破了傳統的理論窠臼，他認為真理在於它是否具有兌現價值（cash value）、以及是否能真切地影響人類的生活。就如同他在書中所述：「你必須把每個詞語的實際兌現價值表現出來，放在你的經驗之流裡運用。」因此對他而言，不能以具體方式影響生活的哲學，是不一定有其存在意義的。
1872年獲得醫學學位後，隔年即受聘到哈佛大學教授生理學。1876年，他開始教心理學，同年創設美國第一個心理學實驗室，小說家葛楚德．史坦茵（Gertrude Stein）就是他的學生。1890年詹姆斯出版了一本兩冊的作品《心理學原理》（The Principles of Psychology），幾乎概括整個十九世紀的心理學，被翻譯為法文、德文、義大利文以及俄文，是心理學界最重要的指定文本。1902年出版宗教心理學經典《宗教經驗之種種》（The Variety of Religious Experience，中譯本立緒文化出版）。
1897 年，詹姆斯將學術興趣轉向哲學，於1907年出版《實用主義》（Pragmatism），將pragmatism推演成為一個關於真理的理論，《真理的意義》（The Meaning of Truth）即為他討論真理問題的文章匯集；1909年出版《一個多元的世界》（A Pluralistic Universe）。詹姆斯晚年時備受稱譽，被公認為美國當時最有名的哲學家。1910年8月26日，逝世於新罕布什爾（New Hampshire）的邱庫魯瓦（Chocurua）。
